Este eixo é responsável pela activação da síntese de diversas hormonas, como os glucocorticóides. Os glucocorticóides, juntamente com Sistema Nervoso Autónomo, desencadeiam a resposta fight or flight que permite ao indivíduo reagir a situações ameaçadoras. Esta resposta é rapidamente activada quando é necessária e é inibida logo depois. Quando isto se verifica, há uma boa adaptação ao stresse e a homeostasia é reposta. Em algumas situações, como na exposição ao stresse crónico, esta resposta não é a conveniente, promovendo uma má adaptação. Esta resposta não adaptada, deve-se a um aumento crónico dos glucocorticóides na corrente sanguínea.
Esta situação é prejudicial ao organismo podendo causar mudanças profundas no comportamento. O cérebro é um dos alvos desta resposta inadequada ao stresse. Tanto o hipotálamo como o córtex pré-frontal sofrem profundas alterações estruturais, como atrofia neuronal, e limitações funcionais que se traduzem em défices comportamentais.
Outro órgão que parece sofrer com os efeitos nocivos do stresse é o coração. Muitos factos sugerem que o stresse aumenta o risco de doenças cardiovasculares e até de morte súbita. No entanto, ainda não se sabe ao certo qual o efeito específico do stress no coração. Existe a possibilidade de os danos a nível de estruturas do cérebro, provocados pelo stresse, poderem estar na base dos problemas cardiovasculares a ele associados. A interacção entre o cérebro e o coração regula a nossa actividade cardíaca e o tónus vascular.
Não é pois de estranhar que doenças neurológicas, como a depressão ou a epilepsia aumentem o risco de doenças cardiovasculares. Existem evidências de que certas estruturas corticais podem influenciar a regulação cardiovascular. O córtex insular é uma estrutura muito importante a nível do sistema autónomo e límbico. É responsável por processar estímulos emocionais e respostas fisiológicas. A sua função está intimamente ligada com a regulação neuroendócrina, cardiovascular e gastrointestinal. Para além disso também está associado com outras funções como a tomada de decisões ou a linguagem. Tanto em humanos como em roedores, a ínsula desempenha funções importante ao nível da regulação cardiovascular. Aparentemente esta estrutura cortical pode desencadear tanto respostas simpáticas, caracterizadas pelo aumento do ritmo cardíaco e da pressão sanguínea, como por respostas parasimpáticas que se caracterizam pelas respostas cardiovasculares opostas. Na prática clinica, danos na ínsula são muitas vezes associados com a morte dos pacientes. Esta possível causa-efeito reforça ainda mais a importância do córtex insular na regulação cardiovascular. Aparentemente, a insula do hemisfério direito e a do esquerdo desempenham funções diferentes na regulação cardiovascular.
O córtex insular direito parece estar associado com a resposta simpática e o esquerdo com a resposta parasimpática.
A ínsula direita parece ter um papel dominante na regulação cardiovascular. Existem também outras estruturas corticais importantes na regulação autónoma, que parecem intervir na modelação cardiovascular, como o córtex infralímbico, no entanto a sua função ainda não está bem esclarecida.
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